2025年9月15日，西南大学西部（重庆）科学城种质创制大科学中心林平教授的硕士研究生孙剑会，在著名学术期刊《Nature Immunology 》在线发表题为“Preventing Pyroptosis With AI-Screened Gasdermin D Pore Blocker Mitigates Inflammatory Response”的研究论文，为精准干预 Gasdermin 介导的炎症性细胞死亡提供了新型药理学工具，奠定了靶向蛋白孔道治疗炎症性疾病的方法学基础。

炎症性疾病（如脓毒症和自身免疫性疾病）中，Gasdermin D（GSDMD）介导的焦亡通过其N端片段（GSDMD-NT）在膜上形成21 nm孔道，触发细胞裂解与细胞因子风暴，且可经胞外囊泡传播至邻近细胞，加剧炎症扩散。现有抑制剂仅作用于GSDMD上膜前的成孔阶段，而临床患者就诊时孔道多已成熟，亟需可靶向已组装孔道的干预策略；然而，其结构动态、表面光滑且缺乏可药口袋，加之完全阻断GSDMD将干扰其免疫稳态功能，因此开发可逆、精准封堵成熟孔道的配体成为当前关键挑战。

为解决这一难题，研究团队利用基于深度学习的原子生成模型，虚拟筛选能够抑制成熟GSDMD-NT孔道功能的肽类分子，并在细胞模型、人肺泡类器官及临床前疾病模型中验证了候选分子的效果。通过这一方法，成功鉴定出肽类分子SK56，其能够选择性靶向GSDMD-NT孔道，而不影响白细胞介素-1β的加工或GSDMD的激活。验证了“AI-结构生成-体内功能”闭环的可行性，为炎症性疾病“后靶向”干预树立了新范式。未来随着肽化学与递送技术的成熟，SK56 及其衍生物有望成为填补脓毒症“免疫代谢衰竭”黑洞的重磅疗法，也让“先治病后治乱”的精准炎症调节时代不再遥远。

原文地址：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02280-x

本研究受国家自然基金委青年科学项目（B,C）、基金委面上/地区联合基金、国家国防科技工业局国防卓青基金以及云南省和重庆市地区基金等多个项目支撑。由中国人民解放军陆军特色医学中心、昆明市延安医院、中国科学院成都生物研究所和西南大学生物学研究中心团队联合完成。西南大学西部（重庆）科学城种质创制大科学中心研究生孙剑会和昆明市延安医院杨俊助理研究员为该论文的共同第一作者。西南大学生物学研究中心夏庆友教授和沈关望副教授为本文的研究提供了重要指导。